Triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU) / Newborn screening by tandem mass spectrometry (MS/MS) for the detection of Classical Homocystinuria (HCU)

INTRODUÇÃO: a HCU representa o distúrbio maisfrequente do metabolismo da metionina. No entanto, os dados disponíveis sugerem que essa condição pode ser classificada na categoria de doença ultrarrara no Brasil. As anormalidades bioquímicas resultantes da doença (hipermetioninemia, hiperhomocisteinemia e diminuição de cisteína) levam a comprometimento ocular (subluxação do cristalino ou ectopia lentis, miopia, glaucoma, descolamento de retina, entre outros), comprometimento do sistema esquelético (escoliose, pectus excavatum, osteoporose, membros longos, hábito marfanóide), vascular (tromboembolismo, flush malar, livedo reticularis) e atraso no desenvolvimento ou deficiência intelectual, entre outros. O tratamento para HCU tem como principal objetivo a diminuição da homocisteína total e está descrito em PCDT. O método baseado em MS/MS tem sido a base para a detecção de HCU em programas de triagem neonatal em vários países, a partir de amostras de sangue impregnado em papel filtro. PERGUNTA DE PESQUISA: a triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) por MS/MS, para a detecção da HCU, em recém-nascidos (RN) assintomáticos, é custo-efetiva e reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo naqueles RN nos quais a doença é detectada, em comparação ao diagnóstico dessa doença em indivíduos com suspeita clínica ou manifestações clínicas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: em uma busca sistemática da literatura científica, realizada em 22 de setembro de 2022, foram encontradas 548 referências nas plataformas MEDLINE (via Pubmed), EMBASE (via Elsevier), Cochrane Library, LILACS (via BVS) e PROSPERO. Foram identificados 7 estudos observacionais que atendiam aos critérios de inclusão deste PTC. Considerando os 4 desfechos primários avaliados, não foram encontrados estudos sobre apenas um deles (Internações hospitalares decorrentes da doença ou de suas complicações). Os estudos incluídos descrevem maior frequência de óbitos por complicações da doença. Com relação à incidência de complicações ou condições resultantes da doença, independente da necessidade de admissão hospitalar, também há uniformidade entre os resultados dos estudos incluídos, sendo a mesma inferior no grupo que recebeu a intervenção. As complicações que apresentaram benefício pela intervenção foram alterações oftalmológicas, prejuízos no desenvolvimento cognitivo/deficiência intelectual, alterações neuropsiquiátricas e escoliose. A Qualidade de Vida dos pacientes com HCU também parece ser prejudicada pelo diagnóstico tardio. Os resultados sugerem, portanto, que os indivíduos com HCU seriam beneficiados com a inclusão da triagem neonatal para a detecção dessa doença, com uma certeza de evidência muito baixa. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: propôs-se uma análise de custo-utilidade construída com base nas diretrizes metodológicas publicadas pelo Ministério da Saúde, na perspectiva do SUS, tendo como população alvo todos os RN no país. Recentemente a CONITEC emitiu um parecer no qual recomenda a incorporação da MS/MS para a triagem neonatal da Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Média (em inglês, MCADD) e da fenilcetonúria (PKU); como a triagem para HCU seria neste mesmo equipamento e com o uso do mesmo kit reagente utilizado nestas duas doenças (MCADD e PKU), não haverá gasto adicional com a primeira etapa da triagem (1ª amostra) quando todos os RN são testados. O custo adicional, com a possível inclusão da HCU na triagem neonatal, advém da necessidade de repetir o teste em MS/MS, através de uma 2ª coleta, quando a 1ª coleta for alterada. Os pacientes com diagnóstico de HCU devem ser tratados, seguindo-se o PCDT específico para esta doença. O valor obtido ao se calcular o custo incremental da adoção da estratégia de triagem neonatal de HCU dividido pelo incremento na efetividade (na forma de utilidade) é R$ 2.818,95/19,80, resultando em uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 142,39/QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário (AIO) desenvolvida considerou então os custos necessários para realizar a 2ª coleta da triagem (a 2ª testagem da triagem). Os cálculos indicaram que ao longo de 5 anos, o valor gasto seria de R$ 2.850,00, uma média anual de R$ 575,00. CONSIDERAÇÕES FINAIS: a triagem neonatal (em sangue seco, colhido em papel-filtro) com MS/MS para a detecção de HCU reduz a mortalidade e as complicações de curto e longo prazo para aqueles nos quais a doença é detectada, sem produzir efeitos adversos ou riscos inaceitáveis na população rastreada, em comparação ao diagnóstico em fase sintomática. Esses resultados são baseados em evidências de certeza muito baixa, conforme revelado pela avaliação GRADE. Por fim, tão importante quanto a inclusão da triagem neonatal com MS/MS para a detecção de HCU é a correta orientação por equipe especializada do tratamento adequado a fim de evitar as complicações da doença. Os laboratórios responsáveis pela triagem neonatal deverão determinar adequadamente os seus pontos-de-corte para metionina e razão metionina/fenilalanina, de forma a tornar adequada a sensibilidade do teste. O custo incremental da adoção da estratégia de triagem neonatal de HCU dividido pelo incremento na efetividade (na forma de utilidade) é R$ 2.818,95/19,80, resultando em uma Razão de Custo-efetividade Incremental (RCEI) de R$ 142,39/QALY. Em síntese, os resultados encontrados mostram que há um incremento relevante em anos de vida associados à melhor qualidade de vida, por um custo incremental relativamente baixo. Ao longo de 5 anos, o valor gasto com a incorporação da triagem neonatal para HCU no SUS seria de cerca de 2,8 milhões de reais, uma média anual de aproximadamente 560 mil reais. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, os membros do Plenário da Conitec, presentes na 114ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de novembro de 2022, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação, no SUS, da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU). Para esta recomendação os membros do Plenário concordaram que foram apresentados resultados favoráveis para um número pequeno de crianças, com impacto orçamentário e razão de custo-efetividade baixos sob o aspecto do limiar de custoefetividade proposto para doenças raras. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública n° 96 ficou vigente no período entre 19/12/2022 e 09/01/2023. Foram recebidas duas contribuições, sendo ambas pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições (n=2; 100%) concordaram com a recomendação preliminar da Conitec de incorporar a Triagem neonatal por MS/MS para detecção da HCU no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos da Conitec, em sua 117ª Reunião Ordinária, realizada no dia 29 de março de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação da triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU), conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Não foram apresentados elementos, durante a consulta pública, que pudessem alterar a recomendação preliminar. Foi assinado o registo de deliberação nº 813/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem (MS/MS) para a detecção da Homocistinúria Clássica (HCU), conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União nº 89, seção 1, página 222, em 11 de maio de 2023.

Ampliação do uso do teste do pezinho para a detecção da toxoplasmose congênita / Expansion of the use of the heel test to the detection of congenital toxoplasmosis

CONTEXTO: A toxoplasmose congênita (TC) é uma doença infecciosa que resulta da transferência transplacentária do Toxoplasma gondii para o concepto, decorrente de infecção primária da mãe durante a gestação. Os recém-nascidos que apresentam manifestações clínicas podem ter sinais no período neonatal ou nos primeiros meses de vida. Esses casos costumam ter, com mais frequência, sequelas graves, como acometimento visual em graus variados, sequelas neurológicas, anormalidades motoras e surdez. A prevalência de toxoplasmose é alta no Brasil, podendo variar de 64,9 % a 91,6 %, dependendo da região. Uma porcentagem alta (50-80%) das mulheres em idade fértil são IgG positivas. Entre 20-50% das mulheres em idade reprodutiva são suscetíveis (IgG e IgM negativas) e estão em risco de adquirir a infecção na gestação. Estudos realizados no Brasil mostraram que nascem entre 5-23 crianças infectadas a cada 10.000 nascidos vivos. A inclusão da toxoplasmose no teste de pezinho, complementar à triagem materna, no Brasil, foi sugerida por vários especialistas. Segundo Neto e colaboradores, embora a eficácia a longo prazo do tratamento da TC não tenha sido bem estabelecida, a disponibilidade de diagnósticos confiáveis, a logística funcional e criação de redes para triagem, a gravidade das sequelas e a prevalência muito alta da doença, fazem da triagem neonatal para TC uma alternativa a nenhuma triagem. PERGUNTA: O teste de rastreamento da toxoplasmose congênita através da pesquisa de anticorpos IgM anti-Toxoplasma gondii no sangue colhido em papel filtro é seguro, efetivo e eficiente o suficiente para modificar as condutas e os desfechos imediatos e em longo prazo nos pacientes diagnosticados? Evidências científicas: Segundo dados de estudo nacional a triagem neonatal identificou casos de infecção não detectados pela obtenção de apenas uma ou duas amostras de soro de mulheres grávidas para sorologia de T. gondii, principalmente quando a infecção foi adquirida no final da gravidez. O teste sorológico para diagnóstico da TC que apresentou maior desempenho foi o ISAGA (immunosorbent agglutination assay) com a sensibilidade variando de 54-87% e a especificidade de 77,7-100%. Não há estudos randomizados avaliando a terapia antiparasitária em lactentes e as evidências são oriundas de estudos observacionais. Comparado com os controles históricos (não tratados ou tratados por um mês), o tratamento combinado por 12 meses foi associado a melhores resultados neurológicos, cognitivos e auditivos e prevenção de novas lesões oculares. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Sem qualquer triagem na população, o custo por nascimento seria de R$ 11,42, ou cerca de R$ 33.555.477,36 para todos os nascimentos no Brasil no ano de 2018. A ampliação do teste de pezinho para toxoplasmose congênita, incluindo custos da triagem e do tratamento durante o primeiro ano de vida, teria um custo de R$ 8,19 por nascimento e um custo total de R$ 24.064.742,52 para todos os nascimentos. A triagem pré-natal apresentou maior custo entre as estratégias testadas, R$ 57,96 por nascimento, incluindo a triagem realizada nos três trimestres da gravidez, o tratamento da gestante e da criança. Em um ano, o custo total da triagem pré-natal seria de R$ 170.304.331,68. A realização da triagem neonatal implicaria em R$ 13.516.216,8 de custos salvos em comparação com não fazer nenhuma triagem. Considerando o desfecho sequela relacionado à TC evitada, apesar da triagem neonatal apresentar menor custo ela foi menos eficaz que a triagem pré-natal. A relação custoefetividade incremental em 1 ano foi de R$ 50,02 por sequelas da TC evitadas em comparação à triagem neonatal. A não realização de qualquer triagem foi dominada pelas triagens avaliadas. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: No primeiro cenário, considerando o custo por nascido vivo de R$ 8,19 obtido na avaliação econômica, o impacto orçamentário (IO) seria em torno de R$ 23,9 milhões. Considerando uma taxa de transmissão materno-fetal de 18,5% identificada em estudo epidemiológico brasileiro, o IO entre os cinco anos foi de aproximadamente R$ 55 milhões e considerando uma taxa de transmissão inferior de 3,5% o impacto ficaria aproximadamente R$ 54 milhões. O último cenário considerou a prevalência de toxoplasmose congênita de 6/10.000 nascidos vivos obtendo um IO seria em torno de R$ 55,44 à R$ 55,56 milhões. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A TC é um importante problema de saúde, prevalente no Brasil (5-23 crianças infectadas a cada 10.000 nascidos vivos) e associada frequentemente a graves sequelas. A detecção de IgM no período neonatal diagnostica a toxoplasmose congênita em mais de 80% dos casos. O tratamento precoce parece reduzir os danos causados pela doença. A pesquisa de IgM anti-T. gondii para triagem neonatal já foi aplicada em diferentes regiões no Brasil e a relação custo/benefício do diagnóstico precoce é favorável na ausência de triagem pré-natal bem executada. RECOMENDAÇÕES PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 84ª reunião ordinária, no dia 04 de dezembro de 2019, recomendou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à ampliação no SUS do teste de pezinho para detecção da toxoplasmose congênita. Foi considerado que a toxoplasmose congênita é um problema de saúde pública e que o diagnóstico e tratamento precoce possuem potencial para redução das sequelas da doença em crianças. CONSULTA PÚBLICA: O Relatório de Recomendação da Conitec foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 84/2019 entre os dias 02/01/2020 e 21/01/2020. Foram recebidas 244 contribuições, sendo 110 técnico-científicas e 134 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 85ª reunião ordinária, no dia 05 de fevereiro de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a ampliação do uso do teste do pezinho para a detecção da toxoplasmose congênita. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 507/2020. DECISÃO: Ampliar o uso do teste do pezinho para a detecção da toxoplasmose congênita, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 5, publicada no Diário Oficial da União nº 44, seção 1, página 130, em 5 de março de 2020.